Kalymnos est l'île des pêcheurs d'éponges, ce qui a de tout temps représenté l'économie majeure de l'île devenant le premier centre de production de l'ensemble de la mer Égée. L'exploitation des éponges était la propriété de grandes familles, telles que les familles Alahousos et Zordou, qui possédaient le monopole du commerce. De nos jours cette activité demeure, les pêcheurs allant récolter les éponges jusqu'au large des côtes de la Tunisie, l'animal se faisant de plus en plus rare. Le traitement se réalise ensuite toujours sur l'île. L'île compte deux musées de l'éponge, dont un situé à Vlychadia.
Autre activité : les cultures maraichères (la surface cultivable de Kalymnos ne représentant que 18 % de la surface totale), principalement dans la vallée de Vathi, fameuse pour ses cultures de citrons, et agrumes.